[PRNewswire] LMTX(R)의 두 번째 3상 연구 결과 발표
-- Journal of Alzheimer's Disease 온라인판에서 공개
[편집자 주] 본고는 자료 제공사에서 제공한 것으로, 연합뉴스는 내용에 대해 어떠한 편집도 하지 않았음을 밝혀 드립니다.
(스코틀랜드 애버딘 및 싱가포르 2017년 11월 27일 PRNewswire=연합뉴스) TauRx Therapeutics Ltd가 LMTX(R)의 두 번째 3상 임상 연구의 전체 결과를 오늘 Journal of Alzheimer's Disease 온라인판에서 공개했다. LMTX(R)는 알츠하이머병 역사상 최초의 tau aggregation 저해제다.
(로고: http://mma.prnewswire.com/media/609663/TauRx_Therapeutics_Logo.jpg )
이 연구(TRx-237-005)에서 나온 결과는 첫 번째 3상 연구의 결과와 일치한다. 첫 번째 3상 연구는 경도 및 중등도 알츠하이머병을 대상으로 한 The Lancet [(TRx-237-015) Gauthier et al. 2016[1]]에서 최근 발표됐다. 이 연구 결과는 ‘LMTX(R)가 1일 2회 복용량 4mg 단독 치료만큼 효과적일 것’이라는 가설을 지지했다.
이 최신 연구(TRx-237-005)에서는 800명의 경도 알츠하이머병 환자를 대상으로 LMTX(R)의 효능과 안전성을 조사했다. 환자는 18개월의 치료 기간에 매일 두 차례 LMTX(R) 100mg 또는 4mg(대조군으로 설정)을 복용했다.
지난 연구 결과, 단독 치료로 4mg을 복용했을 때나 사전 명시된 사후 분석에서 알츠하이머병에 대해 승인을 받은 치료법에 추가되는 치료로 4mg을 복용했을 때에 비해 LMTX(R)를 두 가지 높은 복용량(매일 2회 75mg과 125mg)으로 복용했을 때 유의한 차이가 발생한 것으로 나타났다. 추가 분석 결과, 매일 2회 4mg을 복용하는 집단에서 단독 치료가 추가 치료보다 좋다는 동일한 결과가 나왔다.
그에 따라 데이터베이스 잠금과 언블라인딩(unblinding) 전에 TRx-237-005의 1차 분석을 수정해 매일 2회 100mg LMTX(R)를 복용하는 단독 치료와 대조군을 비교하고, 매일 2회 4mg을 복용하는 단독 치료와 동일한 복용량의 추가 치료를 비교하는 비무작위 코호트 분석을 진행했다. 그 목적은 1차 연구의 결과를 통계 오류에 대한 견고한 대조군을 확보한 독자적인 2차 연구의 주요 결과로 확정할 수 있는지 테스트하는 것이다.
2차 연구 결과, 인지 결과(ADAS-cog)와 기능 결과(ADCS-ADL)에 대한 동반 1차 임상 효능 종점을 비교한 결과, 요구된 통계 한계 p<0.025 수준에서 두 경우 모두 LMTX(R) 단독 치료에 유리한 동일한 유의한 차이가 나왔다.
LMTX(R) 단독 치료와 추가 치료 집단 모두에서 초기에는 경도 알츠하이머병 환자에서 예상되는 바와 같이, 전체 뇌 위축(MRI 스캔으로 측정)이 진행됐다. 그러나 치료 9개월 후 단독 치료 집단의 연간으로 환산한 전체 뇌 위축 속도가 유의하게 감소했고, 알츠하이머병을 앓지 않는 정상 고령자 대조군에서 보고되는 전형적인 속도와 같아졌다. 추가 치료 집단에서 전체 뇌 위축 속도는 경도 알츠하이머병 환자에서 보고되는 속도대로 진행됐다.
마찬가지로 TRx-237-005의 FDG-PET 스캔 데이터를 기반으로 하는 추가 결과 역시 LMTX(R) 단독 치료 집단의 측두엽 글루코스 흡수율이 경도 알츠하이머병 집단의 전형적인 흡수율보다 유의하게 낮다고 보고했다.
단독 치료와 추가 치료 코호트 간에 기준선 심각성이나 진단의 잠재적 차이에 따라 다양한 분석을 교정한 결과, 그 결과는 여전히 높은 유의성을 유지했다.
애버딘대학 교수이자 TauRx Therapeutics Ltd. 회장인 Claude Wischik은 “1차와 2차 LMTX(R) 3상 연구에서 단독 치료 하위집단은 각각 15%와 20%로 여전히 작았다”라며 “그러나 독자적인 2차 연구에서 동일한 패턴의 결과가 나온 것은 그 결과가 뜻밖의 발견이 아니라는 것”이라고 말했다.
그는 “2차 연구의 전체 유지율은 단독 치료 집단과 추가 치료 집단 사이에서 비슷했다”면서 “따라서 차별적인 위축률이 설명될 수는 없다”고 말했다. 이어 “마찬가지로 북미, 서유럽 및 호주에서만 실시된 2차 연구에서 동일한 결과가 나온 것은 1차 연구가 비서양권 국가를 포함했다고 해서 어떤 면에서 이례적이었다고 볼 수 없음을 뜻한다”면서 “임상 결과와 이미징 결과에서 동일한 패턴이 발견된 것은 처음으로 치료를 받은 환자 집단에서 위약 효과로 설명할 수 없음을 뜻한다”고 설명했다.
또한, Wischik 교수는 “이들 결과는 비무작위 코호트 분석에서 나왔지만, 표준 치료를 받는 환자와 그렇지 않은 환자 간의 단순한 차이점뿐만 아니라 실제 치료 효과를 나타내는 부분이 많다”라며 “뇌 위축률 감소가 드러난 분석은 단독 치료 환자 자체가 대조군으로 이용된 전후 분석이다. 따라서 추가 치료 환자들과의 비교에 의존하지 않는다. tau protein aggregation의 동물 모델에서도 동일한 결과를 확보한 만큼, LMTX(R)와 표준 치료 간의 부정적인 상호작용에 대한 약리학적 기초를 파악하기 시작했다”고 덧붙였다.
텍사스대학 샌안토니오 과학대학 학장이자 Journal of Alzheimer's Disease 편집장인 George Perry는 “유의성이 매우 높은 이들 결과는 알츠하이머병에서 tau 기반 치료에 대한 확신을 높인다”고 말했다.
본 연구의 수석 저자이자 옥스퍼드대학 명예 교수이며, 옥스퍼드대학 Nuffield 임상 신경과학대학 명예 임상 선임연구원인 Gordon Wilcock은 “이들 데이터는 현재 치료를 받지 않는 환자를 대상으로 낮은 LMTX(R) 복용량의 효능을 평가하는 추가적인 무작위 대조 실험의 필요성을 제기한다”고 언급했다.
조만간 추가적인 LMTX(R) 무작위 대조연구가 시작될 예정이다. 이 연구에서는 다른 승인된 알츠하이머병 치료(콜린에스테라아제 저해제 및/혹은 메만틴)를 받지 않는 환자를 대상으로 매일 2회 LMTX(R) 4mg 복용 집단과 위약 집단을 비교할 예정이다.
Journal of Alzheimer's Disease에서 발표된 TRx-237-005 연구에 관한 추가 정보는 웹사이트 https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease/jad170560를 참조한다.
TRx-237-005 연구
이 3상 무작위 이중맹검 대조군 실험에 12개국 98개 병원에서 약 800명의 환자가 등록했다. 동반 1차 효능 결과는 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도(ADAS-Cog)와 알츠하이머병 협력 연구-일상생활 활동(ADCS-ADL) 척도로 측정했다. 2차 결과는 뇌 위축 속도에 대한 잠재적인 치료 효과를 평가하는 부위별 뇌 용량(MRI로 측정) 변화와 더불어 뇌 기능에 미치는 영향을 평가하는 뇌 글루코스 흡수율(FDG-PET로 측정) 변화를 포함했다. 이 실험은 2016년 알츠하이머병 환자를 대상으로 최고 수준의 결과를 보고한 두 건의 3상 LMTX(R) 실험 중 두 번째에 해당한다.
알츠하이머병
알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 뉴런(뇌에서 정보, 사고 및 기억 흐름을 지원하는 신경계의 전문 세포)을 손상시키는 진행된 신경 뇌 질환이다. 알츠하이머병으로 인해 뉴런이 손상되면 기억과 추론 기능이 상실되고, 이는 사회적으로 상호작용하고, 직장에서 기능하는 개인의 능력에 영향을 미친다. 알츠하이머병과 관련된 치매의 진행 중단, 발병 지연, 예방 치료제는 아직 출시되지 않은 상태다. 현재 시판되는 약은 일시적으로 증상을 치료할 뿐이다.[2]
tau aggregation 저해제
TauRx의 tau aggregation 저해제(tau aggregation inhibitor, TAI)는 거의 30년에 걸쳐 진행된 연구의 결과물이다. TAI는 치매를 야기하는 tau aggregation을 풀어, 잠재적으로 기억 상실 속도를 늦추거나 심지어는 기억 상실을 중단시킨다.[3] 제1세대 TAI인 rember(R)는 특허를 획득한 고순도 methylthioninium chloride(methylene blue)다. methylthioninium chloride는 다양한 질환을 치료하는 데 사용되는 화합물이다. LMTX(R)는 methylene blue보다 흡수와 내성이 더 좋은 안정적이고 축소된 형태의 methylthioninium이다.
TauRx Therapeutics Ltd 소개
TauRx Therapeutics Ltd.는 스코틀랜드 애버딘대학에서 나오는 기술을 개발하는 TauRx Pharmaceuticals 그룹의 자회사로, 2002년 다양한 신경변성 질환을 위한 새로운 치료제 및 진단법 개발을 목표로 싱가포르에서 설립됐다. TauRx Therapeutics Ltd.의 tau aggregation 저해제인 LMTX(R)는 뇌 신경 세포 안에서 형성되는 tau 단백질의 비정상적인 섬유 엉김, 즉 ‘tau aggregation’을 공격한다. TauRx의 본사는 싱가포르에 있으며, 주요 연구 시설은 애버딘에 있다. 추가 정보는 http://www.taurx.com을 참조한다.
참고문헌
1. Gauthier S, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. The Lancet 2016, 388:2873-84.
2. Alzheimer's Association. 2015 Alzheimer's disease facts and figures. Available at: http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf Accessed 20 October 2017.
3. Wischik CM, et al. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. Biochem Pharmacol 2014; 88:529-39.
출처: TauRx Therapeutics Ltd
Second Phase 3 Study Results for LMTX(R) Published in the Journal of Alzheimer's Disease
ABERDEEN, Scotland and SINGAPORE, November 27, 2017/PRNewswire/ -- TauRx Therapeutics Ltd today reported the full results from its second Phase 3 clinical study of LMTX(R), the first tau aggregation inhibitor in Alzheimer's disease, published online in the Journal of Alzheimer's Disease.
(Logo: http://mma.prnewswire.com/media/609663/TauRx_Therapeutics_Logo.jpg )
Results from this study (TRx-237-005) are consistent with those from the first Phase 3 study, recently published in The Lancet [(TRx-237-015) Gauthier et al. 2016[1]] in mild to moderate Alzheimer's disease, in supporting the hypothesis that LMTX(R) might be effective as monotherapy at a dose as low as 4 mg twice daily.
The latest study (TRx-237-005) investigated the efficacy and safety of LMTX(R) in 800 patients with mild Alzheimer's disease at a dose of either 100 mg or 4 mg (intended as the control dose) twice daily over an 18-month treatment period.
The results of the earlier study showed significant differences in favour of two higher doses of LMTX(R) (75 mg and 125 mg twice daily) when taken as monotherapy compared with the intended 4 mg control dose taken as monotherapy or as add-on therapy to currently approved treatments for Alzheimer's disease in pre-specified post hoc analyses. In a further analysis, the same difference in favour of monotherapy compared with add-on treatment was found in patients taking the 4 mg twice daily dose.
Therefore, prior to database lock and unblinding, the primary analyses of TRx-237-005 were modified to compare 100 mg LMTX(R) twice daily as monotherapy with the intended control, and 4 mg twice daily as monotherapy compared with the same dose as add-on therapy as non-randomised cohort analyses. The aim was to test whether the findings from the first study could be confirmed as primary outcomes in a second independent study with strong controls against statistical error.
Results of the second study showed the same significant differences in favour of LMTX(R) monotherapy at the required statistical threshold of p < 0.025 in both comparisons on the co-primary clinical efficacy endpoints for the cognitive (ADAS-cog) and functional (ADCS-ADL) outcomes.
In both the LMTX(R) monotherapy and add-on therapy groups, whole brain atrophy (measured via MRI scans) initially progressed as expected for patients with mild Alzheimer's disease. However, after 9 months of treatment, the annualised rate of whole brain atrophy in monotherapy patients reduced significantly and became typical of that reported in normal elderly controls without Alzheimer's disease. The comparable rate seen in the add-on therapy group progressed as reported for patients with mild Alzheimer's disease.
Similarly, additional findings from FDG-PET scans in TRx-237-005 indicated that the decline in temporal lobe glucose uptake in those patients receiving LMTX(R) monotherapy was significantly less than that typically reported for patients with mild Alzheimer's disease.
When the various analyses were corrected for potential differences in severity or diagnosis at baseline between monotherapy and add-on therapy cohorts, the results remained robustly significant.
"While the monotherapy subgroups in the first and second Phase 3 LMTX(R) studies remain small - 15% and 20% respectively - the confirmation of the same pattern of results in the second independent study means they are unlikely to be a chance finding," said Prof. Claude Wischik, of Aberdeen University and executive chairman of TauRx Therapeutics Ltd.
"The overall retention rates in the second study were similar in both monotherapy and add-on treatment groups, so differential withdrawal rates cannot be the explanation. Likewise, seeing the same results in the second study conducted only in North America, Western Europe and Australia means that the first study was not atypical in some way through its inclusion of non-western countries. Finding the same pattern of results in the clinical and imaging outcomes also means that they cannot be explained as placebo effects in patients coming into a treatment setting for the first time."
Prof. Wischik went on to comment: "Although these results come from non-randomised cohort analyses, a number of things point to real treatment effects and not just differences between patients taking or not taking the standard treatments. The analysis showing a slow-down in the brain atrophy rate is a before-and-after analysis in which the monotherapy patients were their own controls, and so does not depend on a comparison with add-on therapy patients. We are also starting to understand the pharmacologic basis of the negative interaction between LMTX(R) and the standard treatments since we have now seen the same thing happening in an animal model of tau protein aggregation."
"These highly significant results support further validation of tau-based therapy in Alzheimer's disease," said George Perry, Dean of Sciences, University of Texas at San Antonio and Editor-in-Chief of the Journal of Alzheimer's Disease.
The lead author of the study, Gordon Wilcock, Emeritus Professor of Geratology and Honorary Clinical Senior Research Fellow in the Nuffield Department of Clinical Neurosciences at the University of Oxford, commented: "These data indicate the need for a further randomised controlled trial to evaluate efficacy of low dose LMTX(R) in patients not taking current treatments."
Further randomised controlled studies of LMTX(R) are set to commence shortly in which the 4 mg twice daily dose will be compared with placebo in patients with Alzheimer's disease who are not receiving other approved treatments for this condition (cholinesterase inhibitors and/or memantine).
For further information on the Journal of Alzheimer's Disease publication of study TRx-237-005 visit: https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease/jad170560
About Study TRx-237-005
Approximately 800 patients were enrolled in this Phase 3, randomised, controlled, double-blind trial, across 98 sites in 12 countries. Co-primary efficacy outcomes were scores on the Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) and the Alzheimer's Disease Co-operative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL); secondary outcomes included changes in regional brain volumes (as measured by MRI) to assess potential therapeutic effects on the rate of brain atrophy, and changes in brain glucose uptake (as measured by FDG-PET) to assess effects on brain function. The trial is the second of two Phase 3 trials of LMTX(R) in Alzheimer's disease that reported top-line results in 2016.
About Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurologic disease of the brain that causes damage to neurons - the specialized cells of the nervous system that enable the flow of information, thoughts and memories in the brain. When Alzheimer's damages neurons it leads to loss of memory and reasoning, which can affect a person's ability to interact socially or function at work. No treatment yet exists to halt the progression of Alzheimer's-related dementia, delay its onset, or prevent it from occurring. Currently available drugs only treat the symptoms temporarily.[2]
About tau aggregation inhibitors
TauRx's tau aggregation inhibitors (TAIs) have arisen from nearly 30 years of research. TAIs work by undoing the tau tangles that cause dementia, thereby potentially slowing and even arresting memory loss.[3] The first-generation TAI, rember(R) was a patented, highly-purified version of methylthioninium chloride (methylene blue), a compound previously used to treat a variety of conditions. LMTX(R) is a stable reduced form of methylthioninium which is better absorbed and is better tolerated than methylene blue.
About TauRx Therapeutics Ltd
TauRx Therapeutics Ltd is a member of the TauRx Pharmaceuticals group which is developing technology spun-out from the University of Aberdeen, Scotland, and was established in Singapore in 2002 with the aim of developing new treatments and diagnostics for a range of neurodegenerative diseases. The company's tau aggregation inhibitor, LMTX(R), targets aggregates of abnormal fibres of tau protein that form inside nerve cells in the brain, giving rise to 'tau tangles'. TauRx's headquarters are in Singapore and its primary research facilities are based in Aberdeen. For more information, please visit: http://www.taurx.com.
References
1. Gauthier S, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. The Lancet 2016, 388:2873-84.
2. Alzheimer's Association. 2015 Alzheimer's disease facts and figures. Available at: http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf Accessed 20 October 2017.
3. Wischik CM, et al. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. Biochem Pharmacol 2014; 88:529-39.
Source: TauRx Therapeutics Ltd
(끝)
출처 : PRNewswire 보도자료
본 콘텐츠는 제공처의 후원을 받아 게재한 PR보도자료입니다.
-- Journal of Alzheimer's Disease 온라인판에서 공개
[편집자 주] 본고는 자료 제공사에서 제공한 것으로, 연합뉴스는 내용에 대해 어떠한 편집도 하지 않았음을 밝혀 드립니다.
(스코틀랜드 애버딘 및 싱가포르 2017년 11월 27일 PRNewswire=연합뉴스) TauRx Therapeutics Ltd가 LMTX(R)의 두 번째 3상 임상 연구의 전체 결과를 오늘 Journal of Alzheimer's Disease 온라인판에서 공개했다. LMTX(R)는 알츠하이머병 역사상 최초의 tau aggregation 저해제다.
(로고: http://mma.prnewswire.com/media/609663/TauRx_Therapeutics_Logo.jpg )
이 연구(TRx-237-005)에서 나온 결과는 첫 번째 3상 연구의 결과와 일치한다. 첫 번째 3상 연구는 경도 및 중등도 알츠하이머병을 대상으로 한 The Lancet [(TRx-237-015) Gauthier et al. 2016[1]]에서 최근 발표됐다. 이 연구 결과는 ‘LMTX(R)가 1일 2회 복용량 4mg 단독 치료만큼 효과적일 것’이라는 가설을 지지했다.
이 최신 연구(TRx-237-005)에서는 800명의 경도 알츠하이머병 환자를 대상으로 LMTX(R)의 효능과 안전성을 조사했다. 환자는 18개월의 치료 기간에 매일 두 차례 LMTX(R) 100mg 또는 4mg(대조군으로 설정)을 복용했다.
지난 연구 결과, 단독 치료로 4mg을 복용했을 때나 사전 명시된 사후 분석에서 알츠하이머병에 대해 승인을 받은 치료법에 추가되는 치료로 4mg을 복용했을 때에 비해 LMTX(R)를 두 가지 높은 복용량(매일 2회 75mg과 125mg)으로 복용했을 때 유의한 차이가 발생한 것으로 나타났다. 추가 분석 결과, 매일 2회 4mg을 복용하는 집단에서 단독 치료가 추가 치료보다 좋다는 동일한 결과가 나왔다.
그에 따라 데이터베이스 잠금과 언블라인딩(unblinding) 전에 TRx-237-005의 1차 분석을 수정해 매일 2회 100mg LMTX(R)를 복용하는 단독 치료와 대조군을 비교하고, 매일 2회 4mg을 복용하는 단독 치료와 동일한 복용량의 추가 치료를 비교하는 비무작위 코호트 분석을 진행했다. 그 목적은 1차 연구의 결과를 통계 오류에 대한 견고한 대조군을 확보한 독자적인 2차 연구의 주요 결과로 확정할 수 있는지 테스트하는 것이다.
2차 연구 결과, 인지 결과(ADAS-cog)와 기능 결과(ADCS-ADL)에 대한 동반 1차 임상 효능 종점을 비교한 결과, 요구된 통계 한계 p<0.025 수준에서 두 경우 모두 LMTX(R) 단독 치료에 유리한 동일한 유의한 차이가 나왔다.
LMTX(R) 단독 치료와 추가 치료 집단 모두에서 초기에는 경도 알츠하이머병 환자에서 예상되는 바와 같이, 전체 뇌 위축(MRI 스캔으로 측정)이 진행됐다. 그러나 치료 9개월 후 단독 치료 집단의 연간으로 환산한 전체 뇌 위축 속도가 유의하게 감소했고, 알츠하이머병을 앓지 않는 정상 고령자 대조군에서 보고되는 전형적인 속도와 같아졌다. 추가 치료 집단에서 전체 뇌 위축 속도는 경도 알츠하이머병 환자에서 보고되는 속도대로 진행됐다.
마찬가지로 TRx-237-005의 FDG-PET 스캔 데이터를 기반으로 하는 추가 결과 역시 LMTX(R) 단독 치료 집단의 측두엽 글루코스 흡수율이 경도 알츠하이머병 집단의 전형적인 흡수율보다 유의하게 낮다고 보고했다.
단독 치료와 추가 치료 코호트 간에 기준선 심각성이나 진단의 잠재적 차이에 따라 다양한 분석을 교정한 결과, 그 결과는 여전히 높은 유의성을 유지했다.
애버딘대학 교수이자 TauRx Therapeutics Ltd. 회장인 Claude Wischik은 “1차와 2차 LMTX(R) 3상 연구에서 단독 치료 하위집단은 각각 15%와 20%로 여전히 작았다”라며 “그러나 독자적인 2차 연구에서 동일한 패턴의 결과가 나온 것은 그 결과가 뜻밖의 발견이 아니라는 것”이라고 말했다.
그는 “2차 연구의 전체 유지율은 단독 치료 집단과 추가 치료 집단 사이에서 비슷했다”면서 “따라서 차별적인 위축률이 설명될 수는 없다”고 말했다. 이어 “마찬가지로 북미, 서유럽 및 호주에서만 실시된 2차 연구에서 동일한 결과가 나온 것은 1차 연구가 비서양권 국가를 포함했다고 해서 어떤 면에서 이례적이었다고 볼 수 없음을 뜻한다”면서 “임상 결과와 이미징 결과에서 동일한 패턴이 발견된 것은 처음으로 치료를 받은 환자 집단에서 위약 효과로 설명할 수 없음을 뜻한다”고 설명했다.
또한, Wischik 교수는 “이들 결과는 비무작위 코호트 분석에서 나왔지만, 표준 치료를 받는 환자와 그렇지 않은 환자 간의 단순한 차이점뿐만 아니라 실제 치료 효과를 나타내는 부분이 많다”라며 “뇌 위축률 감소가 드러난 분석은 단독 치료 환자 자체가 대조군으로 이용된 전후 분석이다. 따라서 추가 치료 환자들과의 비교에 의존하지 않는다. tau protein aggregation의 동물 모델에서도 동일한 결과를 확보한 만큼, LMTX(R)와 표준 치료 간의 부정적인 상호작용에 대한 약리학적 기초를 파악하기 시작했다”고 덧붙였다.
텍사스대학 샌안토니오 과학대학 학장이자 Journal of Alzheimer's Disease 편집장인 George Perry는 “유의성이 매우 높은 이들 결과는 알츠하이머병에서 tau 기반 치료에 대한 확신을 높인다”고 말했다.
본 연구의 수석 저자이자 옥스퍼드대학 명예 교수이며, 옥스퍼드대학 Nuffield 임상 신경과학대학 명예 임상 선임연구원인 Gordon Wilcock은 “이들 데이터는 현재 치료를 받지 않는 환자를 대상으로 낮은 LMTX(R) 복용량의 효능을 평가하는 추가적인 무작위 대조 실험의 필요성을 제기한다”고 언급했다.
조만간 추가적인 LMTX(R) 무작위 대조연구가 시작될 예정이다. 이 연구에서는 다른 승인된 알츠하이머병 치료(콜린에스테라아제 저해제 및/혹은 메만틴)를 받지 않는 환자를 대상으로 매일 2회 LMTX(R) 4mg 복용 집단과 위약 집단을 비교할 예정이다.
Journal of Alzheimer's Disease에서 발표된 TRx-237-005 연구에 관한 추가 정보는 웹사이트 https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease/jad170560를 참조한다.
TRx-237-005 연구
이 3상 무작위 이중맹검 대조군 실험에 12개국 98개 병원에서 약 800명의 환자가 등록했다. 동반 1차 효능 결과는 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도(ADAS-Cog)와 알츠하이머병 협력 연구-일상생활 활동(ADCS-ADL) 척도로 측정했다. 2차 결과는 뇌 위축 속도에 대한 잠재적인 치료 효과를 평가하는 부위별 뇌 용량(MRI로 측정) 변화와 더불어 뇌 기능에 미치는 영향을 평가하는 뇌 글루코스 흡수율(FDG-PET로 측정) 변화를 포함했다. 이 실험은 2016년 알츠하이머병 환자를 대상으로 최고 수준의 결과를 보고한 두 건의 3상 LMTX(R) 실험 중 두 번째에 해당한다.
알츠하이머병
알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 뉴런(뇌에서 정보, 사고 및 기억 흐름을 지원하는 신경계의 전문 세포)을 손상시키는 진행된 신경 뇌 질환이다. 알츠하이머병으로 인해 뉴런이 손상되면 기억과 추론 기능이 상실되고, 이는 사회적으로 상호작용하고, 직장에서 기능하는 개인의 능력에 영향을 미친다. 알츠하이머병과 관련된 치매의 진행 중단, 발병 지연, 예방 치료제는 아직 출시되지 않은 상태다. 현재 시판되는 약은 일시적으로 증상을 치료할 뿐이다.[2]
tau aggregation 저해제
TauRx의 tau aggregation 저해제(tau aggregation inhibitor, TAI)는 거의 30년에 걸쳐 진행된 연구의 결과물이다. TAI는 치매를 야기하는 tau aggregation을 풀어, 잠재적으로 기억 상실 속도를 늦추거나 심지어는 기억 상실을 중단시킨다.[3] 제1세대 TAI인 rember(R)는 특허를 획득한 고순도 methylthioninium chloride(methylene blue)다. methylthioninium chloride는 다양한 질환을 치료하는 데 사용되는 화합물이다. LMTX(R)는 methylene blue보다 흡수와 내성이 더 좋은 안정적이고 축소된 형태의 methylthioninium이다.
TauRx Therapeutics Ltd 소개
TauRx Therapeutics Ltd.는 스코틀랜드 애버딘대학에서 나오는 기술을 개발하는 TauRx Pharmaceuticals 그룹의 자회사로, 2002년 다양한 신경변성 질환을 위한 새로운 치료제 및 진단법 개발을 목표로 싱가포르에서 설립됐다. TauRx Therapeutics Ltd.의 tau aggregation 저해제인 LMTX(R)는 뇌 신경 세포 안에서 형성되는 tau 단백질의 비정상적인 섬유 엉김, 즉 ‘tau aggregation’을 공격한다. TauRx의 본사는 싱가포르에 있으며, 주요 연구 시설은 애버딘에 있다. 추가 정보는 http://www.taurx.com을 참조한다.
참고문헌
1. Gauthier S, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. The Lancet 2016, 388:2873-84.
2. Alzheimer's Association. 2015 Alzheimer's disease facts and figures. Available at: http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf Accessed 20 October 2017.
3. Wischik CM, et al. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. Biochem Pharmacol 2014; 88:529-39.
출처: TauRx Therapeutics Ltd
Second Phase 3 Study Results for LMTX(R) Published in the Journal of Alzheimer's Disease
ABERDEEN, Scotland and SINGAPORE, November 27, 2017/PRNewswire/ -- TauRx Therapeutics Ltd today reported the full results from its second Phase 3 clinical study of LMTX(R), the first tau aggregation inhibitor in Alzheimer's disease, published online in the Journal of Alzheimer's Disease.
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Results from this study (TRx-237-005) are consistent with those from the first Phase 3 study, recently published in The Lancet [(TRx-237-015) Gauthier et al. 2016[1]] in mild to moderate Alzheimer's disease, in supporting the hypothesis that LMTX(R) might be effective as monotherapy at a dose as low as 4 mg twice daily.
The latest study (TRx-237-005) investigated the efficacy and safety of LMTX(R) in 800 patients with mild Alzheimer's disease at a dose of either 100 mg or 4 mg (intended as the control dose) twice daily over an 18-month treatment period.
The results of the earlier study showed significant differences in favour of two higher doses of LMTX(R) (75 mg and 125 mg twice daily) when taken as monotherapy compared with the intended 4 mg control dose taken as monotherapy or as add-on therapy to currently approved treatments for Alzheimer's disease in pre-specified post hoc analyses. In a further analysis, the same difference in favour of monotherapy compared with add-on treatment was found in patients taking the 4 mg twice daily dose.
Therefore, prior to database lock and unblinding, the primary analyses of TRx-237-005 were modified to compare 100 mg LMTX(R) twice daily as monotherapy with the intended control, and 4 mg twice daily as monotherapy compared with the same dose as add-on therapy as non-randomised cohort analyses. The aim was to test whether the findings from the first study could be confirmed as primary outcomes in a second independent study with strong controls against statistical error.
Results of the second study showed the same significant differences in favour of LMTX(R) monotherapy at the required statistical threshold of p < 0.025 in both comparisons on the co-primary clinical efficacy endpoints for the cognitive (ADAS-cog) and functional (ADCS-ADL) outcomes.
In both the LMTX(R) monotherapy and add-on therapy groups, whole brain atrophy (measured via MRI scans) initially progressed as expected for patients with mild Alzheimer's disease. However, after 9 months of treatment, the annualised rate of whole brain atrophy in monotherapy patients reduced significantly and became typical of that reported in normal elderly controls without Alzheimer's disease. The comparable rate seen in the add-on therapy group progressed as reported for patients with mild Alzheimer's disease.
Similarly, additional findings from FDG-PET scans in TRx-237-005 indicated that the decline in temporal lobe glucose uptake in those patients receiving LMTX(R) monotherapy was significantly less than that typically reported for patients with mild Alzheimer's disease.
When the various analyses were corrected for potential differences in severity or diagnosis at baseline between monotherapy and add-on therapy cohorts, the results remained robustly significant.
"While the monotherapy subgroups in the first and second Phase 3 LMTX(R) studies remain small - 15% and 20% respectively - the confirmation of the same pattern of results in the second independent study means they are unlikely to be a chance finding," said Prof. Claude Wischik, of Aberdeen University and executive chairman of TauRx Therapeutics Ltd.
"The overall retention rates in the second study were similar in both monotherapy and add-on treatment groups, so differential withdrawal rates cannot be the explanation. Likewise, seeing the same results in the second study conducted only in North America, Western Europe and Australia means that the first study was not atypical in some way through its inclusion of non-western countries. Finding the same pattern of results in the clinical and imaging outcomes also means that they cannot be explained as placebo effects in patients coming into a treatment setting for the first time."
Prof. Wischik went on to comment: "Although these results come from non-randomised cohort analyses, a number of things point to real treatment effects and not just differences between patients taking or not taking the standard treatments. The analysis showing a slow-down in the brain atrophy rate is a before-and-after analysis in which the monotherapy patients were their own controls, and so does not depend on a comparison with add-on therapy patients. We are also starting to understand the pharmacologic basis of the negative interaction between LMTX(R) and the standard treatments since we have now seen the same thing happening in an animal model of tau protein aggregation."
"These highly significant results support further validation of tau-based therapy in Alzheimer's disease," said George Perry, Dean of Sciences, University of Texas at San Antonio and Editor-in-Chief of the Journal of Alzheimer's Disease.
The lead author of the study, Gordon Wilcock, Emeritus Professor of Geratology and Honorary Clinical Senior Research Fellow in the Nuffield Department of Clinical Neurosciences at the University of Oxford, commented: "These data indicate the need for a further randomised controlled trial to evaluate efficacy of low dose LMTX(R) in patients not taking current treatments."
Further randomised controlled studies of LMTX(R) are set to commence shortly in which the 4 mg twice daily dose will be compared with placebo in patients with Alzheimer's disease who are not receiving other approved treatments for this condition (cholinesterase inhibitors and/or memantine).
For further information on the Journal of Alzheimer's Disease publication of study TRx-237-005 visit: https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease/jad170560
About Study TRx-237-005
Approximately 800 patients were enrolled in this Phase 3, randomised, controlled, double-blind trial, across 98 sites in 12 countries. Co-primary efficacy outcomes were scores on the Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) and the Alzheimer's Disease Co-operative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL); secondary outcomes included changes in regional brain volumes (as measured by MRI) to assess potential therapeutic effects on the rate of brain atrophy, and changes in brain glucose uptake (as measured by FDG-PET) to assess effects on brain function. The trial is the second of two Phase 3 trials of LMTX(R) in Alzheimer's disease that reported top-line results in 2016.
About Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurologic disease of the brain that causes damage to neurons - the specialized cells of the nervous system that enable the flow of information, thoughts and memories in the brain. When Alzheimer's damages neurons it leads to loss of memory and reasoning, which can affect a person's ability to interact socially or function at work. No treatment yet exists to halt the progression of Alzheimer's-related dementia, delay its onset, or prevent it from occurring. Currently available drugs only treat the symptoms temporarily.[2]
About tau aggregation inhibitors
TauRx's tau aggregation inhibitors (TAIs) have arisen from nearly 30 years of research. TAIs work by undoing the tau tangles that cause dementia, thereby potentially slowing and even arresting memory loss.[3] The first-generation TAI, rember(R) was a patented, highly-purified version of methylthioninium chloride (methylene blue), a compound previously used to treat a variety of conditions. LMTX(R) is a stable reduced form of methylthioninium which is better absorbed and is better tolerated than methylene blue.
About TauRx Therapeutics Ltd
TauRx Therapeutics Ltd is a member of the TauRx Pharmaceuticals group which is developing technology spun-out from the University of Aberdeen, Scotland, and was established in Singapore in 2002 with the aim of developing new treatments and diagnostics for a range of neurodegenerative diseases. The company's tau aggregation inhibitor, LMTX(R), targets aggregates of abnormal fibres of tau protein that form inside nerve cells in the brain, giving rise to 'tau tangles'. TauRx's headquarters are in Singapore and its primary research facilities are based in Aberdeen. For more information, please visit: http://www.taurx.com.
References
1. Gauthier S, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. The Lancet 2016, 388:2873-84.
2. Alzheimer's Association. 2015 Alzheimer's disease facts and figures. Available at: http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf Accessed 20 October 2017.
3. Wischik CM, et al. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. Biochem Pharmacol 2014; 88:529-39.
Source: TauRx Therapeutics Ltd
(끝)
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